Targinta utvecklar målsökande integrin-antikroppar för behandling av cancer

Integrin α10β1

Målmolekyl med unika egenskaper

Integrin α10β1 är en kollagenbindande receptor som behövs för att cancercellernas vidhäftning till omgivande stödjevävnad. Receptorn har visats ha betydelse för flera avgörande cancerfunktioner som celldelning och för cellernas förmåga att förflytta sig i kroppen. Receptorn är selektivt överuttryckt på cancerceller, särskilt i mycket aggressiva cancerformer som är benägna att metastasera, medan uttryck i normal vävnad är mycket lågt. Tre viktiga egenskaper gör integrin α10β1 till en unik måltavla för ADCer:

  • Receptorn är selektivt överuttryckt i vissa aggressiva cancerformer samtidigt som uttrycket på normala celler är mycket lågt
  • Receptorn är avgörande för cancercellens överlevnad och spridning
  • Receptorn internaliseras effektivt, vilket möjliggör snabbt cellulärt upptag av toxiner.

Cancermarkörer, eller s.k. tumörassocierade antigen, TAA, är proteiner som uttrycks i större utsträckning på cancerceller än på normala celler. De är dock alltid närvarande i viss utsträckning även i normal vävnad på grund av att cancerceller härstammar från normala celler. Problemet med de flesta TAA är att uttrycket i frisk vävnad är ganska högt. Integrin α10β1 är unik i detta avseende med sitt extremt låga uttryck i normal vävnad. Integrin α10β1 uttrycks normalt på broskceller och på vissa typer av stamceller. Kopplingen mellan uttrycket av målmolekylen på cancerceller och stamceller är förmodligen stamcellernas förmåga att överleva och föröka sig. Detta är egenskaper som är av värde även för cancerceller. Integrin α10β1 anses vara av avgörande betydelse för överlevnad, spridning, tillväxt och spridning av cancerceller.

Det låga uttrycket i normal vävnad minskar risken för biverkningar. Broskceller förväntas vara väl skyddade mot antikroppar i brosket, och uttryck på stamceller är begränsat till en undergrupp som kallas mesenkymala stamceller. Hos vuxna patienter är dessa stamceller sannolikt möjliga att undvara, åtminstone i ett kortsiktigt perspektiv. Med tanke på att integrin α10β1 i första hand överuttrycks i aggressiva cancerformer med mycket dålig prognos, kan integrin α10-antikroppar antas ha en god risk/nytta profil.

Pipeline

Targinta driver två parallella läkemedelsprojekt där antikroppskandidaterna riktas mot det unika målproteinet integrin α10β1. Det ena projektet innebär utveckling av antikroppar som hindrar metastasering, så kallade funktionsblockerande α10-antikroppar, medan det andra projektet syftar till att ta fram direkt tumördödande antikroppar, vilket görs genom framställning av cellgiftskonjugerade α10-antikroppar, så kallade α10-ADC (Antibody-drug conjugate).
Discovery
Preklinik
Preklinisk forskningsfas
Preklinisk utvecklingsfas
Klinik
TARG10
Integrin α10β1-mAb
TARG9
ADC* targeting integrin α10β1

TARG10: Integrin α10β1-mAb
TARG9: ADC* targeting integrin α10β1

* Antibody-drug conjugate

TARG10

TARG10 är en målsökande och funktionsblockerande antikropp som verkar genom att förhindra cancerceller från att dela sig och växa, och, viktigast av allt, från att sprida sig till andra delar av kroppen. TARG10 är under preklinisk utveckling.

Den funktionsblockerande integrin α10-antikroppen TARG10 hämmar tillväxten av glioblastom och trippelnegativ bröstcancer och minskar spridningen av cancerceller och förhindrar bildandet av metastaser.

  • Minskad vidhäftning av cancerceller till mikromiljön
  • Minskad migration, spridning och överlevnad av cancerceller
  • Minskad tumörtillväxt i prekliniska modeller för glioblastom och trippelnegativ bröstcancer (TNBC)
  • Minskad metastasering i TNBC

TARG9

TARG9 är en ADC, en tumör-riktad antikropp beväpnad med ett kraftfullt toxin. Antikroppen söker sig selektivt till cancerceller som uttrycker integrin α10β1 på cellytan. Därefter släpper den toxinet vilket avdödar cellen.

TARG9 har visat lovande prekliniska effekter vid både glioblastom och vid trippelnegativ bröstcancer. Bland annat inducerar TARG9 integrin α10-beroende celldöd i både glioblastom och TNBC, och uppvisar så kallad bystander-effekt, det vill säga att även närliggande celler avdödas.

Vidare har det konfirmerats att TARG9 internaliseras effektivt vid inbindning till integrin α10, vilket är avgörande för att toxinet ska kunna frigöras inuti cancercellerna. TARG9 visar även kraftfulla tumörhämmande effekter i prekliniska modeller för glioblastoma och TNBC.

Cancerindikationer

Aggressiva och livshotande cancer­former där effektiv behandling saknas är ett stort medicinskt problem. Det behövs nya behandlingskoncept för att framgångsrikt kunna behandla dessa cancerformer. Targintas unika målmolekyl integrin α10β1 har potential att möta de behoven. Bolagets riktade α10-antikroppar har i prekliniska studier visat lovande effekt på två mycket elakartade cancerformer, glioblastom och trippelnegativ bröstcancer. Detta ger goda möjligheter att utveckla helt nya läkemedel mot aggressiv cancer.

Trippelnegativ bröstcancer

Trippelnegativ bröstcancer är en aggressiv form av cancer med hög risk för återfall och metastasering. Omkring 300 000 personer diagnostiseras globalt varje år. Femårsöverlevnaden för patienter med spridd trippelnegativ bröstcancer är cirka 12 procent. Marknadsvärdet för behandling av trippelnegativ bröstcancer för de åtta största marknaderna uppskattas vara 2,1 miljarder US-dollar om året 2025.

Trippelnegativ bröstcancer i tidiga stadier behandlas med kirurgi i kombination med strålbehandling och/eller kemoterapi. Vid avancerad sjukdom och vid återfall behandlas med såväl kemoterapi som med riktade terapier (PARP-hämmare) och immunterapi (PD-1-hämmare). Dessutom har en ADC (anti-trop2) nyligen godkänts och används för en undergrupp av patienter.

Glioblastom

Glioblastom (gliom av grad 4) är den vanligaste och mest aggressiva formen av hjärncancer hos vuxna. Det växer snabbt och tenderar att återfalla efter behandling. Cirka 30 000 patienter diagnostiseras med glioblastom i USA och Europa varje år. Femårsöverlevnaden för patienter med glioblastom är cirka 3 procent. Marknadsvärdet för glioblastombehandling på de sju största marknaderna uppskattas vara 1,4 miljarder USD 2027.

Läkemedelsbehandling vid glioblastom är i princip begränsad till kemoterapi, antingen systemiskt eller lokalt.

Blodhjärnbarriären är en betydande utmaning för antikroppsbaserade behandlingar. Exponeringen i hjärnan är nära obefintlig så länge blodhjärnbarriären är intakt. Integriteten av barriären undermineras dock vid glioblastom, vilket resulterar i mer betydande exponering efter systemisk administration. Targinta utvärderar ytterligare sätt att administrera läkemedlet för att öka exponeringen, såsom lokal instillation på den drabbade hjärnytan i samband med operativa ingrepp.

Andra cancerindikationer

Targinta utvärderar möjligheten att utveckla TARG10 och TARG9 för ytterligare cancerformer utöver trippelnegativ bröstcancer och glioblastom. Målmolekylen integrin α10β1 överuttrycks även vid t.ex. prostatacancer, bukspottkörtelcancer och vid visa former av sarkom, vilket ger möjligheter att bredda användningen av Bolagets läkemedelskandidater.

Scientist examining specimen in a lab environment

Vetenskapliga publikationer

Chmielarska Masoumi K., Huang X., Sime W. ,Mirkov A., Munksgaard Thorén M., Massoumi R. and Lundgren-Åkerlund E. ”Integrin 10-Antibodies Reduce Glioblastoma Tumor Growth and Cell Migration.” Cancers (Basel) 13, 1184 (2021).

Munksgaard Thorén M., Chmielarska Masoumi K., Krona C., Huang X., Kundu S.,Schmidt L., Forsberg-Nilsson K., Floyd Keep M., Englund E., Nelander S.,Holmqvist B. and Lundgren-Åkerlund E. "Integrin α10, a Novel Therapeutic Target in Glioblastoma, Regulates Cell Migration, Proliferation, and Survival." Cancers (Basel). 11, 587 (2019).

Wenke A-K., Kjellman C., Lundgren-Åkerlund E., Uhlmann C., Haass N K., Herlyn M and Bosserhoff A K. "Expression of integrin alpha10 is induced in malignant melanoma." Cell Oncology. 29(5):373-86 (2007).

Camper, L., Holmvall, K., Wängnerud, C., Aszódi, A. and Lundgren-Åkerlund, E. "Distribution of the collagen-binding integrin α10β1 during mouse development." Cell Tissue Res. 306, 107-116 (2001).

Bengtsson, T., Camper, L., Schneller, M. and Lundgren-Åkerlund, E.  "Characterization of the mouse integrin subunit α10 gene and comparison with its human homologue. Genomic structure, chromosomal localization and identification of splice variants." Matrix Biology 20, 565–76 (2001).

Camper L., Hellman U. and Lundgren-Åkerlund E. "Isolation, cloning, and sequence analysis of the integrin subunit alpha10, a beta1-associated collagen binding integrin expressed on chondrocytes." J Biol Chem. 7;273 (32):20383-9 (1998).

Copyright © Targinta AB