Targinta utvecklar målsökande integrin-antikroppar för behandling av cancer

Målmolekyl Integrin α10β1

Målmolekyl med unika egenskaper

Integrin α10β1 är en kollagenbindande receptor som normalt uttrycks på broskceller och vissa stamceller. Receptorn behövs för att cellerna ska vidhäfta till kringliggande stödjevävnad, och anses viktig för cellernas förmåga att dela sig och förflytta sig i vävnader. Detta är funktioner som är av betydelse även för cancerceller. Receptorn har bland annat visats ha betydelse för cancercellers delning och för deras förmåga att sprida sig i kroppen. Receptorn överuttrycks vid t.ex. glioblastom och trippelnegativ bröstcancer, medan uttryck i normal vävnad är mycket lågt. Integrin α10β1 kan därför fungera som målmolekyl för riktade cancerterapier.

Targinta utvecklar två olika typer av målsökande cancerantikroppar: dels monoklonala antikroppar som verkar genom att hindra cancercellernasväxt och spridning, och dels toxinbeväpnade antikroppar, s.k. ADCer (antibody-drug conjugates) som avdödar cancerceller.

ADC teknologi

ADCer, eller konjugerade antikroppar, är antikroppar beväpnade med ett kraftfullt toxin. Toxinerna levereras selektivt till cancerceller som uttrycker målmolekylen, men inte till andra delar av kroppen.

Tre viktiga egenskaper gör integrin α10β1 till en unik måltavla för ADCer:

  • Receptorn är selektivt överuttryckt i vissa aggressiva cancerformer samtidigt som uttrycket på normala celler är mycket lågt
  • Receptorn är avgörande för cancercellens överlevnad och spridning
  • Receptorn internaliseras effektivt, vilket möjliggör effektivt cellulärt upptag av toxiner.

Det låga uttrycket i normal vävnad minskar risken för biverkningar. Med tanke på att integrin α10β1 i första hand överuttrycks i aggressiva cancerformer med mycket dålig prognos, kan integrin α10-antikroppar antas ha en god risk/nytta profil.

Pipeline

Targinta driver två parallella läkemedelsprojekt där antikroppskandidaterna riktas mot det unika målproteinet integrin α10β1. Det ena projektet innebär utveckling av antikroppar som hindrar metastasering, så kallade funktionsblockerande α10-antikroppar, medan det andra projektet syftar till att ta fram direkt tumördödande antikroppar, vilket görs genom framställning av cellgiftskonjugerade α10-antikroppar, så kallade α10-ADC (Antibody-drug conjugate).
Discovery
Preklinik
Klinik
TARG9
ADC* targeting integrin α10β1
TARG10
Integrin α10β1-mAb

TARG10: Integrin α10β1-mAb
TARG9: ADC* targeting integrin α10β1

* Antibody-drug conjugate

TARG9

TARG9 är en ADC, en tumör-riktad antikropp beväpnad med ett kraftfullt toxin. Antikroppen söker sig selektivt till cancerceller som uttrycker integrin α10β1 på cellytan. Därefter släpper den toxinet vilket avdödar cellen.

TARG9 har visat lovande prekliniska effekter vid både glioblastom och vid trippelnegativ bröstcancer. Bland annat inducerar TARG9 integrin α10-beroende celldöd i både glioblastom och TNBC, och uppvisar så kallad bystander-effekt, det vill säga att även närliggande celler avdödas.

Vidare har det konfirmerats att TARG9 internaliseras effektivt vid inbindning till integrin α10, vilket är avgörande för att toxinet ska kunna frigöras inuti cancercellerna. TARG9 visar även kraftfulla tumörhämmande effekter i prekliniska modeller för glioblastoma och TNBC.

TARG10

TARG10 är en målsökande och funktionsblockerande antikropp som verkar genom att förhindra cancerceller från att dela sig och växa, och, viktigast av allt, från att sprida sig till andra delar av kroppen. TARG10 är under preklinisk utveckling.

Den funktionsblockerande integrin α10-antikroppen TARG10 hämmar tillväxten av glioblastom och trippelnegativ bröstcancer och minskar spridningen av cancerceller och förhindrar bildandet av metastaser.

  • Minskad vidhäftning av cancerceller till mikromiljön
  • Minskad migration, spridning och överlevnad av cancerceller
  • Minskad tumörtillväxt i prekliniska modeller för glioblastom och trippelnegativ bröstcancer (TNBC)
  • Minskad metastasering i TNBC

Cancerindikationer

Aggressiva och livshotande cancer­former där effektiv behandling saknas är ett stort medicinskt problem. Det behövs nya behandlingskoncept för att framgångsrikt kunna behandla dessa cancerformer. Targintas unika målmolekyl integrin α10β1 har potential att möta de behoven. Bolagets riktade α10-antikroppar har i prekliniska studier visat lovande effekt på två mycket elakartade cancerformer, glioblastom och trippelnegativ bröstcancer. Detta ger goda möjligheter att utveckla helt nya läkemedel mot aggressiv cancer.

Trippelnegativ bröstcancer

Trippelnegativ bröstcancer är en aggressiv form av cancer med hög risk för återfall och metastasering. Omkring 300 000 personer diagnostiseras globalt varje år. Femårsöverlevnaden för patienter med spridd trippelnegativ bröstcancer är cirka 12 procent. Marknadsvärdet för behandling av trippelnegativ bröstcancer för de åtta största marknaderna uppskattas vara 2,1 miljarder USD om året 2025.

Trippelnegativ bröstcancer i tidiga stadier behandlas med kirurgi i kombination med strålbehandling och/eller kemoterapi. Vid avancerad sjukdom och vid återfall behandlas med såväl kemoterapi som med riktade terapier (PARP-hämmare) och immunterapi (PD-1-hämmare). Dessutom har en ADC (anti-trop2) nyligen godkänts och används för en undergrupp av patienter.

Glioblastom

Glioblastom (gliom av grad 4) är den vanligaste och mest aggressiva formen av hjärncancer hos vuxna. Det växer snabbt och tenderar att återfalla efter behandling. Cirka 30 000 patienter diagnostiseras med glioblastom i USA och Europa varje år. Femårsöverlevnaden för patienter med glioblastom är cirka 3 procent. Marknadsvärdet för glioblastombehandling på de sju största marknaderna uppskattas vara 1,4 miljarder USD 2027.

Läkemedelsbehandling vid glioblastom är i princip begränsad till kemoterapi, antingen systemiskt eller lokalt.

Blodhjärnbarriären är en betydande utmaning för antikroppsbaserade behandlingar. Exponeringen i hjärnan är nära obefintlig så länge blodhjärnbarriären är intakt. Integriteten av barriären undermineras dock vid glioblastom, vilket resulterar i mer betydande exponering efter systemisk administration. Targinta utvärderar ytterligare sätt att administrera läkemedlet för att öka exponeringen, såsom lokal instillation på den drabbade hjärnytan i samband med operativa ingrepp.

Andra cancerindikationer

Targinta utvärderar möjligheten att utveckla TARG10 och TARG9 för ytterligare cancerformer utöver trippelnegativ bröstcancer och glioblastom. Målmolekylen integrin α10β1 överuttrycks även vid t.ex. prostatacancer, bukspottkörtelcancer och vid visa former av sarkom, vilket ger möjligheter att bredda användningen av Bolagets läkemedelskandidater.

Vetenskapliga publikationer

Chmielarska Masoumi K., Huang X., Sime W. ,Mirkov A., Munksgaard Thorén M., Massoumi R. and Lundgren-Åkerlund E. ”Integrin 10-Antibodies Reduce Glioblastoma Tumor Growth and Cell Migration.” Cancers (Basel) 13, 1184 (2021).

Munksgaard Thorén M., Chmielarska Masoumi K., Krona C., Huang X., Kundu S.,Schmidt L., Forsberg-Nilsson K., Floyd Keep M., Englund E., Nelander S.,Holmqvist B. and Lundgren-Åkerlund E. "Integrin α10, a Novel Therapeutic Target in Glioblastoma, Regulates Cell Migration, Proliferation, and Survival." Cancers (Basel). 11, 587 (2019).

Wenke A-K., Kjellman C., Lundgren-Åkerlund E., Uhlmann C., Haass N K., Herlyn M and Bosserhoff A K. "Expression of integrin alpha10 is induced in malignant melanoma." Cell Oncology. 29(5):373-86 (2007).

Camper, L., Holmvall, K., Wängnerud, C., Aszódi, A. and Lundgren-Åkerlund, E. "Distribution of the collagen-binding integrin α10β1 during mouse development." Cell Tissue Res. 306, 107-116 (2001).

Bengtsson, T., Camper, L., Schneller, M. and Lundgren-Åkerlund, E.  "Characterization of the mouse integrin subunit α10 gene and comparison with its human homologue. Genomic structure, chromosomal localization and identification of splice variants." Matrix Biology 20, 565–76 (2001).

Camper L., Hellman U. and Lundgren-Åkerlund E. "Isolation, cloning, and sequence analysis of the integrin subunit alpha10, a beta1-associated collagen binding integrin expressed on chondrocytes." J Biol Chem. 7;273 (32):20383-9 (1998).

Copyright © Targinta AB